2013. november 30., szombat

Excitotoxicitás


A glutamaterg neuronok kulcsfontosságú szerepet játszanak számos neurophysiologiai folyamatban. Normál körülmények között serkentő választ generál kölcsönhatva a posztszinaptikus glutamát receptorokkal. Azonban a glutamát receptorok folyamatos aktivációja neuronális diszfunkciót eredményezhet, amely a sejt halálához vezethet. Ezt a folyamatot nevezzük excitotoxicitásnak, mely a neurodegeneratív betegségek (ALS, SMA) során az egyik kiváltó oka a neuronok pusztulásának.
A serkentő hatású glutamát különböző receptorokon fejtheti ki hatását. Ezek lehetnek ionotróp receptorok és metabotrop receptorok. Az ionotróp receptorok közé tartozik az N - metil-D - aszparaginsav ( NMDA) , α - amino -3 -hidroxi -5- metil-izoxazol -4 - propionát ( AMPA) és kainsav (KA ) receptorok. Ezek az ionotróp receptorok ligand-vezérelt ion csatornák. A metabotróp receptorok G fehérje kapcsoltak.
Mi történik az excitotoxicitás során? A következőekben csak az NMDA és AMPA receptorokhoz köthető folyamatokról írok. A felszabaduló glutamát kapcsolódik az NMDA és AMPA receptorokhoz, melynek eredménye, hogy Ca2+ és Na+ áramlanak a sejtbe. Normál körülmények között a felszabadult glutamátot főleg az asztrocitákon található EAAT2/GLT1 glutamát transzporterek eltávolítják a szinaptikus résből. Kóros esetekben a glutamát nem kerül eltávolításra a szinaptikus résből és folyamatosan aktiválja az NMDA és AMPA receptorokat. Ennek eredménye, hogy a Ca2+ és Na+ folyamatosan áramlanak be a sejtbe, ezzel depolarizálva azt. A Ca2+ és Na+ koncentráció egy idő után olyan szintet ér el a citoplazmában, hogy megnyílnak a feszültségfüggő Ca2+ csatornák és további Ca2+ áramlanak az extracelluláris térből a citoplazmába. A nagy koncentrációban jelenlévő Ca2+ iont nem tudja a sejt megkötni, ezért olyan szignalizációs útvonalak aktiválódnak, amelyek beindítják az apoptózist. A sejt folyamatos tüzelése és az aktivált apoptotikus útvonal végül a sejt pusztulásához vezet.