A
glutamaterg neuronok kulcsfontosságú szerepet játszanak számos
neurophysiologiai folyamatban. Normál körülmények között
serkentő választ generál kölcsönhatva a posztszinaptikus
glutamát receptorokkal. Azonban a glutamát receptorok folyamatos
aktivációja neuronális diszfunkciót eredményezhet, amely a sejt
halálához vezethet. Ezt a folyamatot nevezzük excitotoxicitásnak,
mely a neurodegeneratív betegségek (ALS, SMA) során az egyik
kiváltó oka a neuronok pusztulásának.
A serkentő
hatású glutamát különböző receptorokon fejtheti ki hatását.
Ezek lehetnek ionotróp receptorok és metabotrop receptorok. Az
ionotróp receptorok közé tartozik az N - metil-D - aszparaginsav (
NMDA) , α - amino -3 -hidroxi -5- metil-izoxazol -4 - propionát (
AMPA) és kainsav (KA ) receptorok. Ezek az ionotróp receptorok
ligand-vezérelt ion csatornák. A metabotróp receptorok G fehérje
kapcsoltak.
Mi történik
az excitotoxicitás során? A következőekben csak az NMDA és AMPA receptorokhoz köthető folyamatokról írok. A felszabaduló glutamát kapcsolódik az
NMDA és AMPA receptorokhoz, melynek eredménye, hogy Ca2+ és Na+
áramlanak a sejtbe. Normál körülmények között a felszabadult
glutamátot főleg az asztrocitákon található EAAT2/GLT1 glutamát
transzporterek eltávolítják a szinaptikus résből. Kóros esetekben a
glutamát nem kerül eltávolításra a szinaptikus résből és
folyamatosan aktiválja az NMDA és AMPA receptorokat. Ennek
eredménye, hogy a Ca2+ és Na+ folyamatosan áramlanak be a sejtbe, ezzel depolarizálva azt. A
Ca2+ és Na+ koncentráció egy idő után olyan szintet ér el a citoplazmában,
hogy megnyílnak a feszültségfüggő Ca2+ csatornák és további
Ca2+ áramlanak az extracelluláris térből a citoplazmába. A nagy koncentrációban jelenlévő Ca2+
iont nem tudja a sejt megkötni, ezért olyan szignalizációs
útvonalak aktiválódnak, amelyek beindítják az apoptózist. A
sejt folyamatos tüzelése és az aktivált apoptotikus útvonal
végül a sejt pusztulásához vezet.