-->

Antiszensz oligonukleotidokkal az SMA betegség ellen

A spinalis muscularis atrophia egy autoszómális recesszív módon öröklődő betegség. A betegség kifejlődése során a gerincvelő mellső szarvában található mozgató idegsejtek (motoneuronok) elpusztulnak, amely a végtag- és törzsizmok atrophiáját eredményezi. Frank Bennett, az Isis Pharmaceuticals cég egyik vezető kutatója 8 éves kitartó kutatómunkával jutott el oda, hogy az FDA engedélyezze az antiszensz oligonukleotidok kipróbálását humán kísérletekben. Munkáját szoros együttműködésben végezte akadémiai kutatócsoportokkal.

Az SMA genetikai háttere

Az SMA betegség oka, hogy az SMN1 génen olyan mutáció következik be, amely megakadályozza, hogy a génről funkcióképes SMN fehérje képződjön. Azonban a humán genomban található egy az SMN1 génnel majdnem teljesen megegyező gén, az SMN2. Az eltérés a 2 gén között csupán 11 nukleotid. Az egyik ilyen nukleotid eltérés a 7. exonon található, ahol az egyik citozin helyett timin van. Ez az egy nukleotid eltérés okozza azt, hogy az SMN2 gén 7. exonja nem kerül bele az érett RNS-be. Ennek hiányában azonban működőképes fehérje nem készülhet, csak az esetek kis százalékában, amely azonban nem tudja kompenzálni az SMN1 génről készülő funkcióképes fehérjék hiányát. Azonban az antiszensz oligonukleotidok alkalmazása lehetővé teszi, hogy az SMN2 gén 7. exonja is belekerüljön az érett mRNS-be és így működőképes fehérje készüljön.

Antiszensz oligonukleotidok

Az antiszensz oligonukleotidok képesek RNS-ekhez kötődni, így megakadályozhatják az adott RNS lebomlását, különböző fehérjék kötődését. Az antiszensz oligonukleotidokon különböző kémiai módosításokat lehet elvégezni, melynek következtében ellenállóvá és stabillá válnak a különböző bontóenzimek (nukleázok) ellen. A bontóenzimek elbontják azokat az RNS-eket vagy akár az antiszensz oligonukleotidokat is, amelyekhez hozzáférnek.

Normál körülmények között nem képesek átjutni a vér-agy gáton, ezért az állatkísérletek során a agy-gerincvelői folyadékba fecskendezve alkalmazzák őket. A befecskendezést követően az antiszensz oligonukleotidokat a központi idegrendszerben található neuronok, asztrociták, és mikroglia sejtek képesek felvenni.

Antiszensz oligonukleotidok az SMA ellen

Miután sikerült bizonyítani, hogy az antiszensz oligonukleotidokat képesek felvenni a központi idegrendszer sejtjei, elkezdődőtt olyan antiszensz oligonukleotidok kifejlesztése, amellyel el lehet érni, hogy az SMN2 génről több funkcióképes fehérje készüljön. A módosítások hatására sikerült elérni, hogy az SMA-ban szenvedő egerek SMN2 génről készülő érett RNS-ébe a 7. exon is belekerüljön (1. kép). Az ezt követő vizsgálatok pedig bizonyították, hogy az antiszensz oligonukleotid kezelés késleltette a motoneuronok pusztulását és növelte az egerek túlélési idejét.

1. kép Antiszensz oligonukleotid hatásmechanizmusa

Ha a hnRNP elnevezésű fehérje köt a pre-mRNS-hez, akkor a 7. exon (piros) nem tud belekerülni az érett mRNS-be és nem készül működőképes fehérje. Ha az antiszensz oligonukleotid kötődik az SMN2 génről készült pre-mRNS-hez, akkor a kötődéssel megakadályozza, hogy a hnRNP fehérje kapcsolódjon a pre-mRNS-hez. Ezáltal a 7. exon bele tud kerülni az érett mRNS-be, így megnő az esélye, hogy működőképes fehérje készüljön az SMN2 génről. Az ábra az alábbi forráson alapul: Rigo F. et al. J. Cell Biol. 2012, 199:21-25.

Humán klinika kísérletek

Az FDA engedélyt adott, hogy humán klinikai kísérletek is elinduljanak. Jelenleg az I. fázisban tart az antiszensz oligonukleotidok kipróbálása. A kísérlet ISIS SMN_Rx néven fut.

Pajer Krisztián